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肾细胞癌治疗用药物开发的发展态势分析

时间:2019-04-09来源:未知 作者:杨 露 毛开云 范月蕾 点击:

肾细胞癌占成人恶性肿瘤的2%~3%,位居泌尿系恶性肿瘤的第2位,占 肾脏恶性肿瘤的80%~90%。截至2016年6月20日,全球各医药企业和研究机 构至少已经针对近175个靶标的209种抗肾细胞癌治疗用药进行研发,文章就 其中抗肾细胞癌药物的主要靶标、开发企业及市场前景等进行了分析。

癌症仍是严重威胁人类健康的公共 健康问题,正在逐渐超越心脑血管疾病成 为首要死亡因素。随着全球范围内老龄化 程度的加深,癌症患病率和死亡率明显增 加,因此全面深入开展癌症发病机制和治 疗措施的研究以减少癌症的发生及造成 的危害具有重要意义。肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是起源于实质泌 尿小管上皮系统的恶性肿瘤,全世界每 年有20多万新增病例,死亡病例超过10 万,我国每年也有4万~5万新发病例。 最为严重的是,在过去的10年中肾细胞 癌全球发生率每年以2%速度增长,成为增速最快的肿瘤之一。

1 肾细胞癌治疗用药的主要靶标 靶向治疗药物如血管内皮生长因子 与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制剂已 经显示出强大的治疗效果,为转移性肾 细胞癌患者提供了全新的治疗选择。 对于早期患者,靶向药物能够与放疗 疗法起到协同作用;对于手术后患者,能 够激活免疫细胞,杀灭肿瘤细胞;但对 于晚期肾细胞癌患者,免疫疗法的有效 率较低。多靶点小分子抗肿瘤药物,能够与肿瘤细胞特定靶点相互作用,通 过特定手段最终达到阻断肿瘤细胞生 长和增殖的目的,靶向药物对于延长 患者的生存期、提高生存治疗有重要 的意义。已知的抗肾细胞癌药物主 要靶标如下。①抑制酪氨酸激酶。 酪氨酸激酶抑制剂不仅可以抑制肿 瘤血管形成,而且对肾癌免疫微环 境起到调节作用。肾癌及其周围组 织所形成的抑制性的免疫微环境是 疾病进展、治疗耐受的重要原因。 酪氨酸激酶抑制剂通过阻断磷酸化 信号转导子及转录激活因子3、粒细 胞巨噬细胞集落刺激因子等信号通 路,减少具有免疫抑制功能的骨髓 源性抑制细胞,加强自然杀伤性T细 胞功能。酪氨酸激酶抑制剂还可以抑 制调节性T细胞,起到增强细胞免疫 的作用。酪氨酸激酶抑制剂联合免疫 治疗有可能成为治疗转移性肾癌的新 趋势。②刺激肿瘤坏死因子。肿瘤坏 死因子通过抑制E-钙黏素,上调波形 蛋白,激活MMP9等肿瘤侵袭活性, 诱导上皮间质转化,促进肾癌细胞株 的致瘤性。③拮抗成纤维细胞生长因 子和人血管内皮细胞生长因子。在肾 细胞癌患者中,成纤维细胞生长因 子和人血管内皮细胞生长因子在癌组织中表达,也能够在病人的血、 尿中测到,且随肿瘤的分级、分期升 高而升高。有促进肾癌组织新血管形 成,加速肾癌增殖和转移的作用,因 此其对肾细胞癌可起到一定的抑制作 用。④白细胞介素和免疫调节。白细 胞介素最早发现在白细胞中表达作为 细胞间信号传递的手段。免疫系统的 功能在很大程度上依赖于白细胞介 素,它可以抑制肿瘤细胞的增殖,并 且能够抑制肿瘤血管的生成。迄今为 止,全球已对至少175个靶标进行了 肾细胞癌治疗用药物的开发(表1仅 列出部分研究较多的靶标)。



2 肾细胞癌治疗用药的开发企业 截至2016年6月20日,全球共有 54个肾细胞癌治疗用药物在世界多个 国家和地区上市。从已上市药物的技 术类型来看,目前已上市的肾细胞 癌治疗用药物中生物技术药物约占 50%,且大多数药物也可用于其他癌 症疾病的治疗。表2列出了部分目前 已上市的肾细胞癌治疗用药物。从开 发企业来看,肾细胞癌上市药物多由 欧美及日本等大型药企开发,涉及较多的靶标包括成纤维细胞生长因子受 体、血管内皮生长因子受体、酪氨酸 激酶受体等。不少原研企业的很多产 品已经转让给其他企业进行开发,且 目前有不少企业正针对同一药物进行 开发。