中国生物工程学会会刊     创刊于2005年

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体外诊断试剂研发及市场发展概况

时间:2018-05-29来源:未知 点击:

目前,全球医疗决策中约有 三分之二是依据诊断做出,其中 体外诊断(in vitro diagnostics, IVD)已是预防诊断和治疗疾病 过程中的重要环节。体外诊断从 人体样本中获取临床检测信息, 达到诊断的目的。体外诊断市场 可以细分为体外诊断试剂和体外 诊断仪器两个部分。就国内体外 诊断市场而言,体外诊断试剂占 据大部分的体外诊断市场。

国家食品药品监督管理总局 (CFDA)2014公布的《体外诊断 试剂注册管理办法》中指出,体 外诊断试剂是指按医疗器械管理 的体外诊断试剂,包括可单独使 用或与仪器、器具、设备或系统 组合使用, 在疾病的预测、预 防、诊断、治疗监测、预后观察 和健康状态评价的过程中,用于 人体样本体外检测的试剂(盒)、校准品、质控品等产品。CFDA 2017年通过的《体外诊断试剂注 册管理办法修正案》,表明体外 诊断试剂全链条动态质量管理是 提升产业格局、优化产品结构的 监管方向。

1 体外诊断试剂领域的技术 研发

1.1 发展历程

体外诊断试剂行业在我国开 展较晚,20 世纪70 年代才刚刚 拉开帷幕[1]。1970年初, 我国 小规模引进西方国家的技术设 备,诊断试剂产业的雏形初现; 1980 年,开始大量引入海外先 进技术,出现一批体外诊断试剂 的生产企业,诸如生化类诊断试 剂的北京中生、深圳迈瑞等生产 企业,免疫类诊断试剂的上海科 华、郑州安图等生产企业;20世 纪90年代初期,生化类诊断试剂 已有100多家的生产企业,免疫类 诊断试剂的生产企业约300家,但 大多数缺少合法资质,此时诊断试 剂行业竞争白热化;90年代后期, CFDA着手对血源筛查类、免疫类 诊断试剂开展市场清查,取缔违规 不合格生产厂家;2010年之前,我 国体外诊断试剂生产企业集中于较 低端的生化与免疫诊断市场,缺乏 创新性;2010年之后,体外诊断 技术得到快速发展,尤其是分子 生物学技术在临床检验领域应用 带来的新一轮医疗革命。

近些年,我国先后出台了一 系列规范性法规,包括《体外诊 断试剂临床试验技术指导原则》 以及《体外诊断试剂质量评估和 综合治理方案》,推进了体外诊断 领域的基础研究,研究成果呈直 线式增长,并有望在总量上赶超 美国。

1.2 行业产业链

体外诊断试剂行业产业链是 由上游原材料、中游体外诊断试 剂、下游服务和需求共同组成 (图1)。产业链的上游为原材料 生产,当前我国诊断试剂领先企 业均已加大原料研发力度。产业 链的中游为试剂生产,且产业链 所涉及的企业主要为位于中游的 试剂厂商。目前我国体外诊断试 剂中高端市场基本为国外大牌所 垄断,国内生产企业数量众多但 市场相对分散,产品同质化较为 严重,逐渐进入到价格战阶段。 此时,中游的体外诊断试剂厂商 的渠道能力是竞争重点。产业链 的下游业务拓展一般是通过经销 商或由厂商直接销往医院、体检 中心、临检中心、血站、防疫站 及血液制品厂家等终端用户。目 前各级医院是体外诊断产品最主 要的终端用户。

从整个产业链来看,我国上 市公司多集中在上游试剂原料提 供、中游诊断产品生产和下游数 据分析服务提供,部分核心原材 料需要进口。我国新材料与上游 试剂原料行业在近几年已经逐渐 做大做强,根据美国分子诊断行 业发展历程来看,我国体外诊断 试剂行业已经进入到了行业整合 提速阶段。

1.3 技术发展路径

按检测方法或原理划分,体 外诊断试剂包括生化诊断、免 疫诊断、分子诊断、即时诊断 (POCT)、凝血类诊断和血液学等 试剂。我国诊断试剂主要的四大 类产品信息详见表1。

从20世纪初第一台生化分 析仪诞生,到免疫分析和分子诊 断的兴起,体外诊断行业得到快 速发展。体外诊断试剂先后经历 了生化诊断、免疫诊断、分子诊 断与POCT 4个发展阶段。其中, 前3个阶段于实验室完成,最后1 个阶段可在家中进行。另外,国 内分子试剂占体外诊断试剂比约 为5%,而世界范围内此比例高达 11%,因此,代表了未来研发方向 的分子诊断和POCT等细分领域在 我国还处于早期发展阶段。

1.3.1 生化诊断

生化诊断(clinical biochemistry) 产品在我国发展较早,为医院常 规诊断检测项目。其检测系统大 部分是开放式。国产试剂历经以 往的发展,质优价廉,品种丰富。 试剂基本完成进口替代,国产品 牌市场占有率超过60%,国内生 产性企业200 多家。

1.3.2 免疫诊断

免疫诊断(immunodiagnostics) 运用免疫学理论、技术与方法诊断 各种疾病和测定免疫状态。免疫 诊断试剂在诊断试剂盒中品种最 多,主要用于肝炎检测、性病检 测、肿瘤检测、孕检等。

免疫诊断技术包括化学发光免 疫分析技术(CLIA)、时间分辨荧 光免疫分析技术(TRFIA)、电化 学发光免疫分析(ECLA)和流式 荧光发光法等(表2)。区别在于标记抗原、抗体,最终定量检测反 应信号所涉及的方法不同。

化学发光试剂在短短20年 内快速发展,市面上已有4代试 剂。第一代试剂主要以异鲁米 诺为发光标记物,采用CLIA方 法, 代表有索林的Liaison ;第 二代试剂采用竞争性抑制酶免疫 测定(CIEIA), 代表为强生的 Ortho Vitros ECi & Vitros 3600, 采用辣根酶标记鲁米诺为发光 物;市面上主流的试剂主要为第 三代试剂,包括采用CLIA用吖 啶酯为标记物的试剂,代表为雅 培的Architect i系列和西门子的 Centaur系列, 还有以碱性磷酸 酶标记AMPPD为发光物的试剂, 如Beckman 的BCI ACCESS2 & Dx I800、西门子的Immulite系列 和奥林巴斯的AU3000i;电化学 发光试剂,罗氏宣称其为第四代 化学发光试剂,于1996年推出, 其专利已经在2016年过期,国内 已有企业在电化学发光领域进行 了紧密布局。

1.3.3 分子诊断

分子诊断(molecular diagnostics, MDx)是一门运用分子生 物学方法、技术,以获得人体生 物大分子及其体系的存在结构或 表达调控的变化,为疾病的防 治、预测、诊断、治疗和预后判 断提供信息和决策依据的新兴学 科。分子诊断检测的是遗传物质 的状态变化,遗传物质的编码决 定表达成什么样的蛋白,表达成 什么样的蛋白又决定了具体的个 体是怎么样的表型,具体的表型 又可能影响面对不同的病原体时 的症状、进展等。

人体遗传物质(核酸)的状 态和变化情况检测是分子诊断的 核心。核酸检测的应用可大致分 为3类:临床感染性疾病病原体核 酸检测、血液筛查核酸检测、人 体基因核酸检测。分子诊断的主 要技术有核酸分子杂交(FISH)、 PCR和生物芯片技术。

分子诊断的发展(图2)可 分为3个阶段:1978年简悦威等 应用液相DNA分子杂交成功地 进行了镰形细胞贫血症的基因诊 断,标志着分子诊断的诞生,此 阶段分子诊断仅应用于检测遗传 病以及产前诊断;由Kary Mullis 于1985年发明的PCR, 经过不 断发展,已成为分子生物学实 验室的必备技术;1992年美国 Affymetrix公司制造出第一张基 因芯片标志着分子诊断进入生物 芯片阶段,分子诊断应用进一步 扩展。

1.3.4 即时诊断

即时诊断(point-of-care testing, POCT),又称即时检测、即时检 验、现场快速检测或者床边检 测,通常不一定需要临床检验师 来进行,在采样现场即时开展分 析。POCT类产品具有使用方便、高效(出结果时间快,判读时间 多在15min内)以及准确度高等 特点,对于疾病预防、确定病因 和预后效果、提高治疗有效性和 减少医疗成本有重大意义,能满 足各级各类医疗机构的临床检测 需要。1995年美国临床实验室标 准化委员会发布AST2—P文件, 决定对POCT进行标准化管理。 POCT概念及技术在2004 年 首次引入我国,自2006年举办了 多届POCT高峰论坛,我国POCT 得到快速发展。2013 年10月国家 标准化管理委员会发布了《GB/ T 29790—2013 即时检测质量和能 力的要求》国家标准,将POCT 命名为“ 及时检测”, 同时对 POCT产品的质量保证能力提出 了明确要求,该标准于2014 年2 月1 日正式实施。

POCT技术经过多年发展, 目前主要可分为干化学技术、胶 体金技术、传感器技术、生物芯 片技术、未来有望代表技术主流 的微流控技术及红外和远红外分 光光度技术。技术的创新升级使 得POCT的检验范围、精度等方 面都得到了极大地发展。

2 体外诊断试剂行业的市场 现状

2.1 体外诊断试剂行业市场规模

2.1.1 全球体外诊断试剂行业市 场规模

图3显示,全球体外诊断试 剂行业保持稳定增长的态势。 2014 ~ 2016 年,全球诊断试剂行 业的市场规模分别为590亿美元、 632亿美元及680亿美元,同比增 速分别为6.50%、7.12%及7.59%。 预计到2018年市场规模将达到 793亿美元,其2013 ~ 2018年的 年均复合增速为6.16%。

根据Kalorama的调查报告显 示,欧美占据全球四分之三以上 的体外诊断试剂行业的市场份 额,美国仍是世界体外诊断创 新中心和最大的需求市场,仍 保持年均3% ~ 5%的增长,欧 洲2015 ~ 2016 年的体外诊断 市场份额有所下滑。新兴市场 占据的市场份额虽小,但增速最 快,以中国、拉美及印度为代表 的新兴经济体市场正处于快速增 长期。

由图4可以看出,免疫诊断 和生化诊断为全球体外诊断市场 中占比较高的细分领域。产业信 息网发布的《2015 ~ 2022年中国 分子诊断市场评估分析及投资战 略研究报告》显示,广泛的应用 领域促进了分子诊断行业的快速 发展,目前全球分子诊断市场规 模不断增大,增速高于同期体外 诊断其他项目。分子诊断行业集 中度高,罗氏、诺华等排名前八 位的公司市场占比高达88%。据 美国MarketsandMarkets预测(图 5),2013 ~ 2018年全球POCT市 场年均复合增速约为8%,分子诊 断市场年均复合增速达到9.3%, 分子诊断的市场份额将大幅提 升。预计2018年生化诊断市场占 比将降至10%,而免疫诊断市场 将保持在20% ~ 25%。

2.1.2 我国体外诊断试剂行业市 场规模

由图6 可以看出,我国体外 诊断试剂行业处于快速发展阶 段。2013 ~ 2015年, 我国体外 诊断试剂行业的市场规模分别为 236亿元、273亿元、316亿元,同 比增速分别为24.21%、15.68%、 15.75% ;2016年市场规模达 369 亿元,其2009 ~ 2016 年的 年均复合增速为16.60%。如果 按照诊断试剂原料市场规模约 占体外诊断试剂市场规模10% 左右计算,2016 年我国体外 诊断试剂原料市场规模约为37 亿元。

与发达国家体外诊断产品 约30美元的人均年消费金额 相比, 我国仅为2美元左右。 Marketresearchreports.biz调查报告 《中国体外诊断(IVD)市场—— 2021年前的机遇评估、竞争格 局和市场预测》显示,2021 年 我国体外诊断市场规模将超百亿 美元。其中,体外诊断试剂占据 80%左右的体外诊断市场份额。 而我国体外诊断市场中,进口占 比超50%。伴随医院模块占体外 诊断总需求超90%,未来我国体 外诊断产业规模将以16% ~ 18% 的速度扩增。中国医药工业信息 中心发布的《中国医药健康蓝皮 书(2015版)》预计2019 年我国 体外诊断行业规模将超过700 亿元。

由图7 可以看出,生化诊断 和免疫诊断占据我国体外诊断 行业的主要市场。免疫诊断是 我国体外诊断市场占比最高的 细分领域,酶联免疫是主流产 品,化学发光诊断试剂的国产 化率较低,免疫诊断市场2016 年增速约18%。由于生化试剂 检测系统多为开放式,国产的 试剂具备明显价格优势,因此 约占我国生化试剂行业三分之 二的市场份额,同时产品同质 化也使得市场竞争较为激烈。 目前我国分子诊断市场中,PCR 的主导技术为荧光定量qPCR技 术,且在中高端的荧光PCR领域 已实现试剂的国产化。分子诊断 行业初步形成了“2(达安基因 和华大基因)+X(其他国内相 关企业)”的市场格局。而基因 芯片产品仅有国外几家企业进行 生产,尚处于早期研发阶段,技 术壁垒高。预计未来我国分子 诊断市场年增速为15% ~ 30%, 是全球增长最快区域。目前国 内POCT行业发展处于起步阶段 (图8),医院渗透不高,其中血 糖类占据主要市场,心血管类增 速最快[2]。

  

    

  
 

2.2 体外诊断试剂行业主要研发 企业

全球体外诊断行业市场占 比前五位的企业分别为Roche、 Abbott、Siemens、Johnson & Johnson 和Beckman, 其市场份 额合计超过50%,地位稳定,难 以撼动。近年来,这些国际巨头 在北美、欧洲等成熟市场的成长 速度放缓,在新兴的不发达区 域如亚洲、拉美洲地区增速较 快,其中金砖四国成为竞相争 夺的目标。

就竞争格局而言,企业分为 3个层次:兼具设备、试剂生产 能力的企业,如Roche、Abbott、 Beckman、Siemens、迈瑞、科华 等;只生产试剂的企业,如九强、 迈克等;只生产仪器的企业,如 Hitachi、Toshiba等。

2.2.1 国际型企业

近年来,全球体外诊断试剂 市场以超过5%的速度增长,涌 现了一批著名的国际型企业,以 Roche、Abbott及Siemens等为代 表( 表3),这些国际型企业在 该领域的年销售收入均逾10亿美 元,主要集中在北美、欧洲等经 济发达地区。

  

Roche成立于1896年,拥有 两大核心业务,制药和诊断。诊 断业务部在1968年成立, 此后 Roche开始了在整个诊断行业包 括生化、免疫、分子、POCT的 布局,成为全球体外诊断行业的 领导者,形成与制药业务在健康 产业链上的完美协同。

Abbott是全球体外诊断领域 巨头之一,诊断产品线主要有传 统核心实验室诊断( 生化、免 疫、血液学、实验室信息化及全 自动免疫生化分析系统/诊断试 剂)、分子诊断(试剂)和POCT (收购美艾利尔)。

2.2.2 中国企业

据CFDA统计, 我国约有 1.7 万个体外诊断试剂注册产品, 涉及约1200 家生产企业,集中 在生化诊断试剂、免疫诊断试剂领域。我国体外诊断试剂领 域生产企业普遍规模不大,仅 约20 家企业的营业额过亿,市 场占比约为30%[3]。与国际试剂 仪器集成发展形式不同,我国 企业侧重于试剂的生产与海外 产品的代理。

目前,我国有48家主营体外 诊断的上市公司。①新三板:璟 泓科技、厦门鲎试剂生物、迈迪 生物、之江生物、科方生物、伊 普诺康、新产业、伊仕生物、康 美生物及虹博基因等。②中小 板:达安基因、科华生物。③沪 A:润达医疗。④ 创业板:利德 曼、乐普医疗、九强生物、凯普 生物及透景生命等。⑤港股:中 生北控。

如图9 所示, 我国生化诊 断试剂行业采用免疫比浊法的 代表企业有九强生物、利德曼、 迈克生物及美康生物。免疫诊 断试剂行业的生产企业中,科 华生物利用酶联免疫技术,安图 生物和迈克生物采用化学发光技 术。分子诊断试剂行业代表企业 有达安基因、深圳普瑞康、厦门 艾德、上海之江等,其中达安基 因采用PCR及基因测序技术,千 山药机采用基因芯片技术,华大 基因在基因测序领域走在国内前 列,上海之江聚焦qPCR诊断试 剂与POCT领域,越来越多民族 企业自主研发的核酸类体外诊断 产品获得国内上市批准。POCT 行业中万孚生物采用胶体金技 术,璟泓科技以POCT床旁快速 检测产品为主。

2.2.3 企业并购

我国现有上千家体外诊断试 剂生产企业,上万家相关渠道 商,且多集中在技术门槛较低的 生化诊断试剂、免疫诊断试剂领 域,企业多而散,规模偏小,市 场集中度不高。随着国际型企业 着力开拓中国市场,及我国逐步 提高行业准入门槛与产品质量, 兼并收购在所难免。

2015年,迪安诊断持股博圣

生物,开拓遗传检测市场;九强 生物联合迈瑞生物拓宽生化体外 诊断试剂市场;红杉资本投资产 前诊断公司Natera;汤臣倍健投 资上海凡迪,布局基因检测等。 2016年,迈克生物并购美因健康 科技,拓展基因测序服务;三诺 生物并购PTS,深化POCT检测 业务;西陇科学收购美国Fulgent 公司15%股权,进军基因检测领 域,还并购了福建新大陆生物技 术股份有限公司,以形成完整的 体外诊断试剂产业链等。

3 体外诊断试剂行业的发展 前景

新医改背景下,我国医保覆 盖率和报销比例不断提升,而 体外诊断可以影响约70% 的医 疗决策。随着医保控费压力增 大,医院收入来源将从药品逐 渐向医疗服务转移,而且国外 医药和诊断营收比为1∶0.8,我 国仅为1∶0.19,我国体外诊断 行业成长空间是医药的4 倍,将 成为医疗服务主要收入来源之 一。随着体外诊断产业的发展, 更具融合性的大诊断产业正在 不断形成。

同时,二胎政策每年新增的 数百万新生儿将为无创产前筛查 (NIPT)领域带来7亿元市场,再 加上目前每年约1500万新生儿带 来的35亿元的空间,NIPT带来 的市场空间就达40亿元以上,且 NIPT未来渗透率的不断提升将带 来更大的市场空间。

3.1 行业监管加强,技术决定未来

从行业监管政策上看, 我 国关于体外诊断行业的法律法 规和行业政策将逐步向国际惯例 趋同。2007 年以来CFDA出台的 关于体外诊断试剂的系列管理办 法,均充分体现了欧美发达国 家关于体外诊断行业政策的普遍原则。2014 年, 国家监管部 门开始加强对体外诊断行业的 监管,出台了一系列有关政策 法规,强化监督全链条各环节, 以质取胜的细分市场优势企业 将受益,国产品牌的市场份额 将逐渐增加。

诊断新技术、互联网信息化 与电子技术的应用,从技术层面 上推动了市场的成长。就技术层 面而言,未来体外诊断试剂行业 发展着重于试剂品质的提高以及 新检测技术开发。在试剂品质的 提高方面,溯源能力对于以开放 系统为主的生化诊断领域尤为 重要。在新检测技术开发方面, 胶乳增强免疫比浊和胶体金增 强免疫技术得以应用。同时, 一些新的技术,如治疗药物检 测(TDM)、酶法和均相免疫分 析等技术,开始使用生化诊断 的方法。

3.2 产业整合加速,向分子诊断、 即时诊断倾斜

分级诊疗的落实有助于引导 患者分流,基层医院重要性凸 显,且存在提升诊疗水平意愿, 未来几年内存在较大的补差距需 求,进而促使体外诊断试剂下基 层,带动基层市场保持快速增长 趋势,相比较而言基层市场对产 品价格较为敏感,或将会是国内 企业的发展机遇。

同时,政策背景变动造成行 业经营环境变化,统一招标、挂 网采购使得产品价格下行压力长 期存在,两票制或将重新分配行 业利益链。为了应对市场发展, 行业整合势在必行:在体外诊断 试剂行业产业链的上游原料方 面,控制试剂成本和提高产品质 量;在中游制造方面,采取试剂 仪器集成发展之路,加强试剂丰 富性;在下游应用方面,强化拓 展渠道,注重各级医院。

生化诊断试剂和免疫诊断试 剂占整个体外诊断试剂市场的比 重高,是目前诊断试剂的主流。 分子诊断和POCT所占市场份额 相对较小,但是其关注度高,增 长快,是细分行业的新兴领域。 尤其是简单、快速及小型化便于 普及的快速POCT诊断,可在家 中进行,是发展的重要方向。具 体如下所述。

① 国内市场中发展成熟的生 化诊断试剂,已基本实现国产替 代,整顿力度正加强,市场集中 度在提升。未来市场份额呈下降 趋势,但其在特定项目上具有优 势,不会被替代消失,精品试剂 和封闭式发展成为未来大趋势。

② 免疫诊断试剂保持主流 地位,国外主流市场以化学发 光为主,国内医院中化学发光 和酶联免疫并存。高端市场为 海外巨头所占据,国产品牌技 术升级中,实现了部分进口替 代。全自动化学发光免疫诊断 产品增长快速,直接化学发光 是免疫技术未来发展趋势。根 据CFDA注册情况统计分析,化 学发光现有注册证企业超过50 家,竞争业态较乐观。

③ 分子诊断作为精准医疗的 技术基础,是诊断技术的前沿技 术,市场前景广阔[4]。其与海外 同行差距相对较小,且受益于精 准医疗发展趋势的推动,未来相 当一段时间内仍将会保持较高增 速。前沿领域如荧光定量PCR、 微滴式数字PCR、DNA测序、液 体活检等不仅增长很快,而且未 来的市场空间也很大。

④ POCT 由于诊断时间短、 检测便捷等优势,成为近年来 体外诊断行业的重要应用和增 长最快的领域。POCT细分领 域众多,避开同质化竞争是关 键;心脏标志类、传染类、血糖 类(尤其是糖尿病)及妊娠类 市场对即时检测形成巨大需求; 肿瘤类POCT技术壁垒较高,市 场空间有待打开;分级诊疗助力 POCT,需与传统诊断形成优势 互补;关注POCT的小型化、网 络化管理。