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肿瘤免疫治疗文献计量及研究热点分析

时间:2018-05-29来源:未知 作者:王跃 阮梅花 点击:

肿瘤免疫治疗是利用患者的 免疫系统或输入外源的免疫效应物 质治疗肿瘤的一种方法。目前按照 其治疗机理主要可分为抗体免疫治 疗、细胞免疫治疗、非特异性的免 疫刺激剂和肿瘤治疗性疫苗等。 继2013年被《科学》杂志列 为“年度突破”之首后,肿瘤免 疫治疗近几年持续获得重要进展, 在包括黑素瘤、肺癌、胃癌、乳 腺癌、卵巢癌及结直肠癌在内的 几乎所有类型的肿瘤治疗都获得 令人惊喜的临床结果,尤其是在 免疫检查点阻断剂和基因工程T 细胞疗法开发方面获得重要的临 床进展,为治愈肿瘤带来了曙光。 由此,针对肿瘤的免疫疗法已成 为肿瘤领域的重要研究课题和方 向。另外,美国奥巴马政府分别 在2015年和2016年相继推出“精 准医疗”和癌症“登月计划”等 重大科研计划,也为肿瘤免疫治 疗带来了不断攀升的热度和关注。 肿瘤免疫治疗进入2.0时代[1]。 为准确掌握国内外肿瘤免疫 治疗领域的研究现状、国际研究 热点,基于Web of Science核心合 集数据库,采用统计、共被引分 析和关键词共现聚类分析等文献 计量方法,对肿瘤免疫治疗领域 2007 ~ 2016年的相关文献进行 分析,总结发展历程,并对未来 的研究热点趋势进行展望。

1 肿瘤免疫治疗研究近年来 发展迅速

利用Web of Science核心合集 数据库,检索2007~2016年肿瘤免 疫治疗领域相关文献(检索时间 为2017年3月20日,数据更新时 间为2017年3月17日)。自2007 年以来,共检索到论文35 963篇。 2007 ~ 2016年, 肿瘤免疫治疗 领域的发文量呈现稳步上升的趋 势,尤其是近两年该领域的发文 量有明显上升( 图1)。值得关 注的是,2015年比2014年增长 了16.5%,而2016年则比2015 年 增长了20.1%。这显示出近两年 肿瘤免疫治疗领域的研究进展迅 速,是肿瘤领域的研究热点。

2 美国引领肿瘤免疫治疗研究

从国家分布来看,2007 ~ 2016 年全球发表的肿瘤免疫治疗论文 中,全球共有100个国家在肿瘤免 疫治疗领域发表了文章。其中,美 国以15 093篇的发文量位居世界 第一,占全球该领域发文总量的 42%。中国以4321篇的发文量位居 第二位,紧随其后的是德国(3795 篇)、日本(2678篇)以及意大利 (2367篇)(图2)。

2007 ~ 2016年,肿瘤免疫治 疗领域发文量排名前五的国家中, 中国的发文量增长速度最快,平 均增长率达到了20.4%。其余四 个国家的年平均增长率相差不 大,美国仅有8.4%,德国为7%, 日本为5.7%,意大利为7.9%。值 得一提的是,五个国家近两年 (2015年与2016年)在肿瘤免疫 治疗领域发文量均以两位数的年 平均增长率快速增长,表明这五 个国家的肿瘤免疫治疗研究在最 近两年中有较多的研究产出。中 国在近五年里肿瘤免疫治疗领域 的发文量快速增长,在2011年的 单年发文量超越了德国,位居世 界第二(图3)。

2007 ~ 2016年, 在肿瘤免 疫治疗领域,美国发表的论文的 总被引频次高达426 302次,其篇 均被引频次达到28.25次。而中国 虽然在论文发表总量上位居世界 第二,但论文的总被引频次只有 41 705次,篇均被引频次仅为9.65 次,在发文量排名前十的国家中 最低,加拿大、荷兰、法国等国 的篇均被引频次达到了或接近30 次(表1)。

2007 ~ 2016年,全球在肿瘤 免疫治疗领域的发文总量是35 963 篇,总被引频次为723 447次,篇 均被引频次为20.12次( 全球发 文总量为不同国家合作发文量去 重后的数字)。将某一时间段各 国论文的篇均被引频次除以该时 间段全球篇均被引频次,获得各 国篇均被引频次的相对数值,将 这一指标称为标准引文影响指 数(normalized citation impact, NCI),国际篇均被引频次作为基 线1,NCI可以从一个角度反映一 个国家在该领域的研究水平。

发文量排名前十位的国家 中,除中国和日本外,其余国家 均处于全球平均水平以上。其 中,加拿大在该领域的科研水 平最高,其NCI值高达1.57。美 国虽然在总发文量和总被引频 次上位居世界首位,但其NCI值为1.40, 略低于加拿大、荷兰 (1.50)、法国(1.49) 以及澳大 利亚(1.46)。相对地,中国和日 本在肿瘤免疫治疗研究的整体水 平较弱,其NCI值分别仅为0.48 和0.85(图4)。

3 美国科研机构在肿瘤免疫 治疗领域论文发文量表现突出

2007 ~ 2016 年,肿瘤免疫治 疗领域发文量前十位的科研机构 中,美国国家癌症研究所以1007 篇发文量位居全球首位,紧随其 后是德克萨斯大学安德森癌症研 究中心、纪念斯隆-凯特林癌症研 究中心以及哈佛大学(图5)。从 排名前十位的机构分布来看,美 国机构在该领域处于绝对领先地 位。发文量排名前十位的机构中, 除了法国国家健康与医学研究院 以外,其余均为位于美国的机构。

从科研机构发文的质量来 看,在该领域发文量排名前十的 机构中,发文量最高的美国国家 癌症研究所的篇均被引频次为 38.92 次,但其h 指数高达99(表 2)。h 指数是指某科研机构或学 者最多有h 篇论文被引频次不低 于h 次,其可在一定程度上反映 该科研机构或学者的发文质量。 因此,美国国家癌症研究所拥有 最高的h 指数意味着其拥有较多 的高质量论文。纪念斯隆- 凯特 林癌症研究中心虽然在总发文量 上略逊于美国国家癌症研究所, 但其篇均被引频次在发文量排名 前十的科研机构中是最高的,高 达54.50 次, 其h指数也达到了 91,表明纪念斯隆-凯特林癌症 研究中心在肿瘤免疫治疗领域中 拥有较高的科研水平。除此之外, 约翰霍普金斯大学和宾夕法尼亚 大学有着较高的篇均被引频次, 分别达到了49.75次和48.79次。 哈佛大学在h指数上表现较好,其 h指数和宾夕法尼亚大学一样,均 达到了79。

4 中国科学院领衔国内肿瘤 免疫治疗研究

2007 ~ 2016年, 肿瘤免疫 治疗领域发文量排名前十的中国机构中,中国科学院以249篇的 发文量排名首位,紧随其后的是 中山大学(235篇)和复旦大学 (213篇)(图6)。从篇均被引频 次来看,中科院在肿瘤免疫治疗 领域的篇均被引频次16.57 次, 其次是第二军医大学,其篇均 被引频次达到了15.68 次(表3)。 从h 指数来看,中国科学院的h 指数为30,领先于其他国内机 构,说明中国科学院在肿瘤免 疫治疗领域的研究不仅发文量 多,且总体研究质量也较高。其 次是中山大学和复旦大学,两者的h 指数分别为26 和25。通过与 上述国际科研机构的h 指数对比 不难发现,目前国内科研机构在 肿瘤免疫治疗领域的论文及研究 水平与国际先进科研机构仍有不 小的差距。

5 从发展历程看肿瘤免疫治 疗领域进入全面发展期

科学知识图谱是近年来科学 计量学、信息计量学等领域新兴 的研究方法,不仅能揭示知识来 源以及发展路径,还可以以可视化的角度表达相关领域的知识结 构关系与演进规律[2-3],主要包括 引文分析、共被引分析、关键词 共现分析等。其中,共被引分析 是当两篇及以上文献同时被另一 篇文献引用时,就构成了共被引 关系,用于识别高价值文献、主 要作者等。引文分析和共词分析 是利用数学算法及计量方法对文 献关键词、主题词等进行数据统 计和聚类分析,以获得某领域的 热点主题和趋势。

利用CiteSpace5.0 软件的共 被引分析,获得肿瘤免疫治疗 的关键节点论文,进一步解读 这些关键节点论文以获得肿瘤 免疫治疗领域的主要发展历程 (图7)。

肿瘤免疫治疗可以追溯到 1891 年,当时年轻的W. Coley 医 生向肉瘤患者注射酿脓链球菌, 患者在几周后奇迹康复,之后 该医生持续探索用治疗性疫苗来 治疗肉瘤等癌症[4]。但是之后的 一个多世纪里,放射疗法和化疗 因易于操作和标准化而占据主导 地位,免疫治疗未被重视。但是 自21 世纪初,免疫系统功能被 进一步深入阐述,感染和癌症消 退的分子机制被进一步解析,免 疫治疗又被重新关注。例如,美 国国家癌症研究所(NCI)的S. A. Rosenberg 等研究人员于2006 年用肿瘤特异性的基因工程T细 胞治疗转移性黑素瘤,获得黑素 瘤病灶消退的良好效果[5],并于 2008年进一步评估了过继性T细胞 疗法治疗转移性黑素瘤的效果[6], 之后继续改进用基因工程T细胞 受体治疗癌症的方法[7]。

2009年, 纪念斯隆-凯特林癌症研究中心、维也纳医科大学、 百时美施贵宝公司等机构的研究 人员发布了《实体瘤免疫治疗评 估指南:免疫相关应答标准》,确 定了免疫相关应答标准,标志着 肿瘤免疫治疗重新被重视[8]。 自2010年以来,治疗性肿瘤 疫苗和抗体药物迅速发展,开展 了多项临床试验[9-10]。首支治疗 性癌症疫苗Sipuleucel-T 于2010 年4 月29日被美国食品药品监督 管理局(FDA) 批准上市, 用 于治疗转移性去势治疗失败的前 列腺癌男性患者[11]。之后有多个 抗肿瘤疫苗上市[12],抗肿瘤抗 体和过继性细胞疗法领域也迅 速发展。

目前治疗性肿瘤疫苗靶标 主要可分为相关癌基因和癌蛋 白、癌胚抗原、“癌症-睾丸”抗 原、“组织谱系”抗原、肿瘤相 关糖肽、相关病毒( 治疗慢性 病毒感染引起的癌症)、与癌症 “干细胞”和/ 或上皮- 间质转化 (EMT)过程相关的分子、参与 肿瘤血管发生的分子以及抗独特 型抗体(Anti-id)9 类。抗肿瘤 单抗主要靶向细胞表面信号传导 分子,其靶标主要是免疫球蛋白 (Ig)超级家族和肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor,TNF)- TNF受体(TNFR)超级家族[13]。 过继性细胞疗法(ACT) 使用 癌症患者的免疫细胞来产生直接 的抗癌活性,其策略是使用来自 患者的有抗肿瘤活性的自体T细 胞(如肿瘤浸润淋巴细胞),或 者基因工程抗肿瘤T细胞受体 (TCR)或嵌合抗原受体(CAR) 来抗癌。

免疫检查点阻断剂的研究始 于2010 年。当年, 约翰霍普金 斯大学的S. L. Topalian 等开展了 用抗程序性死亡受体1(PD-1) 单一制剂MDX-1106 治疗难治性 实体瘤的I 期临床试验, 评估 其安全性、临床活性和药代动 力学[14]。之后,抗细胞毒T淋 巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、 抗PD-1/程序性死亡受体-配体1 (PD-L1) 的免疫检查点阻断 剂研究迅速发展,目前已经成 为肿瘤免疫治疗最活跃的方向 之一。

为提高免疫疗法的效果, 自2011年起,研究人员开始将 各类免疫疗法组合或与传统的 化疗、放疗方法相结合,开发 组合疗法。例如纪念斯隆-凯特 林癌症研究中心J. D.Wolchok等 将伊匹单抗(ipilimumab) 与 达卡巴嗪(dacarbazine)组合, 治疗转移性黑素瘤[15]。另外, 还有在ACT中借助全身放疗清 除淋巴细胞的组合疗法,治疗 性癌症疫苗与放疗、化疗和溶 瘤细胞病毒疗法结合等组合疗 法。组合疗法的开发将有效地诱 导癌症患者体内的抗肿瘤免疫应 答,提高治疗效果。

从以上发展历程分析,肿瘤 免疫治疗的各个方向都已迅速、 全面发展,进入全面发展期。

6 抗PD-1/PD-L1 疗法、 针对实体肿瘤的免疫疗法是 肿瘤免疫疗法研究的热点 基于2012 ~ 2017年肿瘤 免疫治疗领域的论文,利用Vos Viewer软件进行关键词共现聚 类分析,获得目前肿瘤免疫治 疗领域的研究热点,结果如下。

① 以vemurafenib、vegf、 urothelial carcinoma、tyrosine kinase inhibitors、tyrosine kinase、tumorgrowth 、tumor angiogenesis、trastuzumab、Sipuleucel-T、 transitional-cell carcinoma、 therapeutic target、targeted therapy、 squamous-cell carcinoma等词代表 的聚类,表示免疫疗法(如单抗、 疫苗)与其他小分子靶向疗法、 化疗、手术等其他肿瘤治疗方法 组合的组合疗法研发,用于治疗 各种癌症。

②immune checkpoint inhibitors、 ctla-4 blockade、pd-1 blockade、pdl1 、pd-1等词代表的聚类,表示免 疫检查点抑制剂抗CTLA-4、抗 PD-1/PD-L1抗体研发。

③ adoptive immunotherapy、 acute lymphoblastic-leukemia、 bone-marrow-transplantation、 natural-killer-cells、cd8(+) t-cells 等词代表的聚类,表示过继性免 疫疗法研发,主要用于治疗血液 肿瘤或骨髓移植。

④ vaccines、cancer vaccines、 adjuvants、tumor-associated antigens、immune-responses、 dendritic cells等词代表的聚类, 表示肿瘤疫苗研发,并利用佐剂 增加疫苗效力。

⑤ tumor-necrosis-factor、 tumor-immunity、tumor-associated macrophages、tumor progression、 tumor microenvironment、tumor immunology等词代表的聚类,表 示肿瘤微环境、肿瘤免疫性等的 基础研究(图8)。

进一步利用CiteSpace5.0 软 件分析研究热点的时间分布,可 以看出,2012 ~ 2014 年,肿瘤 免疫治疗领域的研究热点主要 有相关单抗、疫苗和过继性T细 胞疗法的研发;从2015 年开始, 免疫检查点抑制剂, 如PD-1、 PD-L1 和CTLA-4阻断剂等受到 重视,成为新的热点;治疗的肿 瘤类型由血液肿瘤、乳腺癌、结 直肠癌等进一步扩展到其他重要 实体瘤,如肺癌、肝癌等(图9、 表4)。

7 总结与展望

肿瘤免疫治疗是目前肿瘤研 究领域的热点,表现了令人鼓舞 的临床效果。

近年来,肿瘤免疫治疗围绕 着免疫靶点和免疫细胞展开,尤 其是近几年,随着免疫检查点疗 法、转基因CAR-T细胞治疗的崛 起,PD-1、PD-L1、CTLA-4 等 靶标的发现,肿瘤免疫治疗的潜 力和疗效被进一步挖掘和肯定, 已经进入全面发展期。另外,肿 瘤免疫治疗针对的肿瘤类型也从 原先的白血病等逐步向治疗难度 更大的包括肺癌、前列腺癌、肾 癌等的实体瘤扩展,肿瘤免疫治 疗的前景已经得到广泛认可。随 着免疫学与肿瘤免疫学研究的深 入,肿瘤微环境和宿主微生物在 肿瘤/癌症发展及免疫调节中的 作用被进一步揭示,利用基因 组、外显子组测序等新技术可发 现更多新的抗原、开发新的生物 标志物,监管与审批方面的进一 步完善,都将极大地推动肿瘤免 疫治疗和组合疗法的研发。