中国生物工程学会会刊     创刊于2005年

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表观遗传学技术发展与市场发展分析

时间:2018-05-29来源:未知 点击:

1 表观遗传学及其发展背景

1942 年,Conrad H. Waddington 就依据胚胎学的渐成说(epigenesist) 和遗传学(genetics) 创建了表观遗传学(epigenetics) 一词,用于描述胚胎发育过程中 基因及其产物的“临时性”作用 所能呈现出的生物性状或表型, 以及基于这些性状而最终发育为 成熟生物个体的一个生物学分支[1]。 1958 年,Nanney 用表观遗传来 描述不依赖于DNA 序列的细胞 遗传[2]。直至2008 年, 表观遗 传学的定义在冷泉港会议才得以 基本统一,是指DNA 序列未发 生改变的染色质变化所引起的稳 定遗传表型[3]。

目前,表观遗传学承载了更 多分子生物学层面的含义,成为 一个崭新的现代分子生物学分支 学科。该方向主要研究生物个体 在保持细胞内DNA 完整的情况下,通过包括DNA 的化学修饰、 组蛋白翻译后修饰及非编码RNA 调控等途径,依靠改变染色质结 构来塑造“环境-基因互作”所要 求的基因表达模式[4]。

表观遗传学主要包括DNA 甲基化、组蛋白修饰以及非编码 RNA 等(图1),主要在转录水 平调控基因在时间和空间的特异 性表达。表观遗传学可参与肿瘤 的发生发展、同卵双胞胎表型差 异、代谢疾病的发生以及细胞生 长和凋亡等多个生命过程,这些 生命过程的动态性提示表观遗传 调控的可逆性[5]。

由于表观遗传学的出现对 生物医药与人口健康领域产生了 强有力的推动作用,因此各国近 年来颁布的生命科学规划里均将 表观遗传学作为重点发展领域之 一,不断对该学科进行布局与投 入。继欧洲开展了“表观基因组学计划”和“基因组的表观遗传 可塑性计划”之后,美国国家卫 生研究院(NIH)于2008 年将一 项资助总额达1.9 亿美元、耗时 5 年的表观遗传学项目纳入“NIH 路线图计划”之中;2010 年1 月, 来自加拿大、意大利、日本、韩 国、美国、法国、英国、澳大利 亚等国家的顶级生物学家成立了 国际人类表观遗传学合作组织 (IHEC);日本与德国也先后 启动了“疾病表观基因组计划” 和“德国人类表观遗传学研究 计划”。

2 表观遗传学技术的发展

在多项国家政策与规划的资 助下,研究人员在表观遗传学领 域取得了诸多重大进展,主要集 中在甲基化作用及其图谱研究、 非编码RNA 的调控研究、表观 遗传学与疾病机制研究、表观遗 传学药物靶点研究等方面。国际 著名学术期刊《科学》与《自然》 分别于2010 年[6]和2013 年[7]进行 了表观遗传学专题介绍与讨论, 体现了业界对表观遗传学的关注 与重视。

随着测序技术的不断发展, 该类型的检测手段在表观遗传学 领域得到了广泛应用。目前表观 遗传研究检测比较流行的技术主 要包括亚硫酸氢钠测序法、染色 质免疫沉淀测序技术、开放染色 质测定、3D 染色质捕获分析等。 不仅如此,2016 年6 月27 日发 表在《自然》子刊的4 篇文章还 证实了DNA 甲基化检测可广泛 应用于临床[8-9],表观遗传学对具 有广泛异质性疾病临床诊断的可 行性[10-11]。简而言之,表观遗传 学检测技术的应用将进一步推动 精准医疗的进程,具有非常广阔 的市场前景。

在过去的数十年中,聚焦于 DNA 甲基化修饰、组蛋白翻译 后修饰过程中催化剂展开的抑制 剂筛查的表观遗传医药技术研发 取得了巨大进展。此外,基于表 观遗传作用机制的RNA 干扰技 术同样日臻完善,并已应用于许 多癌症的干预与治疗当中。近年 来,随着去甲基化药物阿扎胞苷 在临床上的成功应用,人们越发 认识到表观遗传信息的异常变化 在癌症与其他疾病进程中的关键 作用。目前,表观遗传医药技术 从聚焦肿瘤和癌症的干预及治 疗药物的研发,逐步扩展到针对 包括心脑血管、糖尿病、神经退 行性疾病等诸多疾病的干预和 治疗。

临床试验注册数量在一定程 度上可以体现医药技术的发展水 平。截至2016 年12 月底,全球 以表观遗传学作为关键词在ClinicalTrials 注册的临床试验数量共 计335 项。该领域首个临床试验 始于2003 年。2003 ~ 2008 年, 临床试验的数量有所波动,技术 发展相对缓慢。随着人们对表观 遗传学关注度的不断提升,相关 技术手段日趋完善,临床试验注 册数量呈现持续上升态势,并于 2016 年达到峰值(图2)。 从临床试验注册数量的全 球分布情况来看,美国(127 项) 和欧洲(124 项)在该研究领域 处于领先地位,中国(24 项) 和加拿大(18 项)位于第二梯队, 其他国家和地区相对滞后。 3 表观遗传学市场概述

表观遗传学不仅颠覆了传 统遗传变异的观念,而且在医学 健康方面具有重大的科研和产业 价值,尤其在疾病的表观遗传机 制研究与临床疗法创新、表观遗 传位点与药物靶点设计等方面发 挥了巨大作用,颇具市场应用前 景。根据美国市场调查与咨询公 司MarketsandMarkets 发布的表观 遗传学市场预测报告[12]和Grand View Research 公司发布的表观遗 传学市场分析报告[13],综合近两 年的数据,对该领域的市场规模、 技术产品、应用领域、市场分布 等方面展开概述。

3.1 市场的快速发展与驱动因素

目前,全球表观遗传学市场 有望从2015 年的4.70 亿美元增长到2020 年的8.90 亿美元,复 合年均增长率达13.6%。未来五 年,全球的表观遗传学市场有望 快速增长。

癌症发病率的上升与相关 科研活动的持续增加是推动该 市场发展的主要动力。除此之 外,领域资助的稳步增长和肿瘤 相关应用的逐步增加,以及科研 机构与生物技术/ 制药公司之间 的频繁合作,驱动着表观遗传学 市场蓬勃发展。引入先进技术以 及对药品研发的投入增加是推 动表观遗传学市场发展的辅助 因素。

此外,生物制药公司频频与 诊断/ 制药公司合作开展基于新 型生物标志物的诊疗研究,这种 战略在未来几年中渗透率将会更 高。诊疗领域主要集中在DNA 甲基化和组蛋白修饰的检测,如 德国分子诊断公司Epigenomics 的Epi ProColon 1.0、Quest Diagnostics 公司的ColoVantage 及 Abbott 公司的Real Time mS9。这 些技术的潜在优势在于能够检测 肿瘤及脱落在体液中的DNA, 并且在检测表观遗传变化的同时 还可以对未甲基化的DNA 进行 量化。

3.2 主要技术产品

表观遗传学主要对DNA 甲 基化、组蛋白甲基化、组蛋白乙 酰化、非编码RNA、小RNA 修 饰及染色质结构等方面进行分 析。其中,DNA 甲基化是最常用 的技术,2014 年的市场规模已经 达到18.5 亿美元,还有很大的上 升空间。与此同时,DNA 甲基化 生物标志物在个性化药物的开发 领域具有很大潜力,通过利用先 进的技术手段,可以快速准确地 分析甲基化和组蛋白修饰情况。 目前,MDxHealth 的甲基化特异 性PCR 法(MSP 技术) 已经能 够在1 万个细胞中准确检测到单 个癌细胞。

试剂、试剂盒、仪器、酶及 后续服务是表观遗传学市场的主 要产品(图3),具体来说,试剂 主要包括抗体、缓冲液、组蛋白、 磁珠、引物等;试剂盒主要包括 亚硫酸氢盐转化试剂盒、ChIP-Seq 试剂盒、RNA 测序试剂盒、全基 因组测序试剂盒、5-hmC 和5-mC 分析试剂盒及其他试剂盒;仪器 主要包括质谱仪、新一代测序仪、 qPCR 仪器、超声处理仪等;酶主 要包括DNA 修饰酶、蛋白修饰酶 和RNA 修饰酶。

2014 年,试剂收入占据了 表观遗传学市场份额的30%, 主要基于各种各样的DNA 甲基 化、组蛋白甲基化和组蛋白乙酰 化的反应试剂的应用。然而,随 着学术研究的不断深入及实验 室对表观遗传学的关注增加,试 剂盒的市场收入有望以最快的 速度增长,复合年均增长率预计 为19%。与预期结果相一致的 是,试剂盒在2015 年就占据了 表观遗传学市场的最大份额,并 有望于今后几年继续引领市场。 目前,英国的Abcam 公司已经 开发了可检测多种修饰组蛋白 的试剂盒。

3.3 主要应用领域

表观遗传学产品主要应用在 发育生物学、药物研发、肿瘤学 等研究领域,还被用来研究全基 因组的调控机制和一些代谢疾 病或遗传疾病。2015 年, 肿瘤 学应用占据了表观遗传学市场的 最大份额。不过,药物开发有望 在未来几年以更快的速度迅猛 增长。

在过去的几年里, 一些基 于改变癌症表观遗传机制的药 物已经获批用于临床治疗。相较 而言,虽然针对心脑血管、神经 退行性疾病的表观遗传药物研究起步稍晚,但发展势头强劲。 2014 年,实体肿瘤占据了表观 遗传学应用领域中的最大市场份 额。将传统癌症疗法与甲基转移 酶抑制剂相结合,对实体肿瘤的 治疗有巨大的潜力。不仅如此, 在未来几年里,表观遗传学在液 体肿瘤中的应用也会更为深入, 并将以20% 的复合年均增长率 上升。炎症性疾病、代谢疾病、 传染性疾病和心血管疾病等非肿 瘤疾病是表观遗传学另一大应用 领域。随着小RNA 修饰技术在 心血管疾病诊疗中的发展,心血 管疾病相关应用有望在未来几年 中以最快速度增长(图4)。

3.4 全球市场分布与主要供应商 表观遗传学市场从地理区域

上可划分为北美、欧洲、亚洲及 其他地区。2015 年, 北美占据 了全球表观遗传学市场的最大份 额。紧跟其后的是欧洲市场。由 于监管环境的不同以及糖尿病、 癌症、心血管等疾病发病率的增 加,亚太地区是潜力最大的市场, 将会以最快的速度增长。印度、 中国、墨西哥、巴西和南非在过 去几年中经济迅速发展,有望为 表观遗传学市场的发展提供经济 基础。此外,美国和欧洲不仅占 据了全球市场的较大份额,全球 表观遗传学市场的主要供应商同 样以来自欧美的制药/ 生物技术 公司或跨国集团为主。

表观遗传学引发了各类癌症 和慢性自身免疫疾病的新型治疗 药物研发,吸引了诸多制药公司 与生物技术公司的关注。2015 年, 美国食品药品监督管理局(FDA) 批准了礼来公司的ramucirumab 与Folfi ri 结合用于治疗转移性结 直肠癌[14],同时诺华的脱乙酰基 酶抑制剂Farydak 也在2015 年获 美国FDA 批准用于治疗多发性骨 髓瘤[15]。2016 年3 月,谷歌风投 联合其他几家投资机构将2100 万 美元投给了Cambridge Epigenetix (CEGX)公司用于表观遗传学 测序技术开发[16]。2016 年5 月, 美国Epizyme 公司的表观遗传药 物、组蛋白甲基转移酶EZH2 抑 制剂Tazemetostat 的试验用新药 (IND)申请被美国FDA受理[17], 开始了BAP1 缺失间皮瘤的临床 开发。

3.5 表观遗传学市场的潜在增长 点——药物研发

从上文的数据分析和商业动 态趋势可以发现,继基因组测序走 上商业化道路后,表观遗传学也有 望成为资本竞相追逐的一个科技发 展方向。由于应对人口健康问题的 迫切需求和现实挑战,该领域聚焦 疾病(尤其是重大疾病)的表观遗 传机制和生物标志物的发现研究, 从而带动了相关药物的研发。 通过DNA 甲基化相关的研 究发现,这种DNA 层面的修饰 与许多疾病相关,其药物研发热 点主要是DNA 甲基转移酶和靶 向诱导DNA 甲基化,上市药物 主要包括地西他滨、阿扎胞苷等。 组蛋白的N-末端氨基酸残基也 可以发生甲基化等共价修饰,而 目前乙酰化修饰相关研究更为突 出,这也是导致组蛋白脱乙酰基 酶(HDAC)抑制剂在表观遗传 抑制剂研究中最为火热的原因。 国外公司研发了伏立诺他、罗米 地辛和帕比司他等HDAC 抑制 剂。值得一提的是,深圳微芯生 物科技有限责任公司自主研发的 西达本胺是全球首个获准上市的 亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口 服抑制剂,也是中国首个授权美 国等发达国家专利使用的原创新 药。除此之外,非编码RNA 的 调控也是表观遗传药物的重要 组成部分。比较热门的研发药物 种类包括RNAi 药物、反义核酸 (ASO) 药物和miRNA 药物, 新兴的研发药物方向以lncRNA 和circRNA 等为主要代表。

为了进一步分析表观遗传 药物的市场潜力,以组蛋白相关酶靶点为例,利用科睿唯安 (Clarivate Analytics, 原汤森路 透知识产权与科技事业部)的 Cortellis 数据库,通过检索发现 脱乙酰基酶与脱甲基酶相关的药 物共计636 种。其中不仅包含临 床(Ⅰ / Ⅱ / Ⅲ)期和上市的药物, 还包括尚在探索阶段、已经中断 研究及没有研发报道等类型的药 物。这些药物主要面向癌症、血 液病等疾病(图5)。这再次表 明人们对表观遗传机制在癌症发 生发展中的作用研究最为深入。 除了癌症,表观遗传因子也参与 炎症、自身免疫疾病、代谢性疾 病及血液病的发生。

与2015 年数据相比,预计 到2021 年,市场销售额<1 亿美 元、介于1 亿~ 2.5 亿美元和介 于5 亿~ 10 亿美元的脱乙酰基酶 与脱甲基酶相关药物数量分别会 有所减少,而市场销售额介于2.5 亿~ 5 亿美元和≥10 亿美元的相 关药物数量会有所增加(图6)。

以上事实也说明了生物医药 领域即将产生新的增长点,诸多公 司对表观遗传药物靶点也会更加关 注。例如,Abbott 公司和Epizyme 公司合作开发一种治疗白血病的 药物[18],主要成分是EPZ-5676, 这是首个进入临床开发阶段的组 蛋白甲基转移酶抑制剂。在协议 中,Epizyme 公司着力开发治疗 混合谱系白血病(MLL)的表观遗传学药物,同时Abbott 公司开 发一种能够检测MLL 基因突变 的荧光原位杂交(FISH)检验方 法,这种方法将有助于Epizyme 公司更好地将新药匹配至适合的 病人。

总之, 表观遗传学与各种 疾病的相关性受到日益关注。近 年来有许多制药公司与生物技 术公司着力设计参与表观遗传 相关作用途径的治疗药物,基础 研究和临床研究也正在蓬勃发 展。更值得重视的是,由于表观 遗传的相关作用在不同族群之 间所造成的影响不尽相同,因此 单一药物未必能在所有族群或 患者发挥相同疗效,“量体裁衣” 式的个体化与精准化治疗将会 非常重要。

4 前景展望

自从表观遗传学提出以来, 人们对其内容和机制以及与疾病 的关系有了一定的了解。近年来, 该领域层出不穷的进展加深了人 们对表观遗传的理解与认识,并 引起了人们的重视。表观遗传学 以不同于基因学的视角,被广泛 应用于癌症治疗、胚胎检查、药 物研发等领域,成为生命科学研 究的焦点之一,弥补了经典遗传 学的不足,为人类疾病的治疗提 供了新的研究方向。

就当前趋势来看, 基于表 观遗传修饰机制的药物和治疗 技术仍普遍存在副作用大、特异 性低等问题。但随着该领域研究 的日益深入,基于表观遗传学的 疾病诊疗与药物研发将取得突破性进展。