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精准医学研究文献计量分析

时间:2018-05-29来源:未知 作者:许丽 徐萍 苏燕 李祯祺 点击:

“精准医学”也称“精确医 学”或“精准医疗”(precision medicine), 指在大样本研究获得疾 病发病的分子机制的知识体系基 础上,以生物医学特别是组学数 据为依据,根据“患者个体”在 基因型、表型、环境和生活方式 等各方面的特异性,应用现代遗 传学、分子影像学、生物信息学 和临床医学等方法与手段,制定 个性化精准预防、精准诊断和精 准治疗方案。

通过对Web of Science 数据 库核心合集(SCI-E)收录的论文 进行统计(检索日期为2017 年 1 月17 日,文献类型为article 和 review),分析精准医学及其主要 技术的发展现状。其中,精准医 学的整体发展态势研判中,对明 确提及“precision medicine”一词 的论文进行分析,以期在一定程 度上反映精准医学的发展现状。

1 精准医学快速发展

2011 年,美国国家研究理事 会(NRC)发布了题为“迈向精 准医学:构建生物医学研究知识 网络和新的疾病分类体系”的报 告[1],这标志着精准医学概念的 首次提出。同期,The Lancet 也发 文对其进行评述[2]。此后,讨论精 准医学的论文逐渐增加(图1)。

2015 年初, 美国提出精准 医学计划(Precision Medicine Initiative), 核心目标是要实现“在 正确的时间,给正确的患者,以正 确的疗法”[3]。目前,各国争相布 局精准医学领域,相关论文也呈指 数增加,仅2015 年就有近500 篇 论文在其题目、摘要和关键词中明 确提到“精准医学”,到2016 年 这一数字已经上升到1144 篇,比 2015 年增加了1.29 倍(图1)。

2 精准医学成为国际竞相布 局的科技战略制高点

精准医学已成为新一轮国家 科技竞争和引领国际发展潮流的 战略制高点,欧美主要国家与日 本、韩国等国家已分别提出了相 关发展计划,多个发展中国家也积极参与布局。我国推出了中国 特色的精准医学计划。

作为精准医学的领跑国家, 美国精准医学计划已全面实施,其 在上述文献检索范围内,发表论文 数量在全球具有绝对优势;英国很 早就开始开展精准医学相关研究, 长期关注分层医学和个体化药物开 发,并启动了“十万人测序计划”, 其精准医学论文数量仅次于美国, 位居全球第二位;法国将精准医学 提高到战略高度进行关注,并斥巨 资支持相关项目,其论文数量也进 入全球前四。作为精准医学论文量 排名进入全球前十位的唯一一个发 展中国家,我国在该领域的论文 量位居全球第三(图2)。

3 精准医学核心技术趋势分析

生命科学与现代医学知识和 技术的快速发展催生了精准医学体 系的形成。精准医学的开展需要大 规模人群队列研究和特定疾病专病 队列研究、基因组测序等各类测序 技术、生物大数据分析及其整合技 术、分子影像等相关技术研发;需 要生物标志物开发、药物基因组学 研究、检测与诊断技术研发、个体 化治疗技术开发等应用方面的开 发。精准医学研究高效整合这些学 科和技术,并促进其快速发展,形 成整体解决方案,最终将大幅提高 疾病的预防水平和诊治效率。

3.1 大规模人群队列研究——精 准医学体系建立的基础

大型队列研究持续对数十万 人群健康状况和疾病特征进行追 踪、随访调查和相关研究,以了解 人群健康状况和疾病发生情况随社 会经济改变而发生的变化和相关影 响因素。近年来,随着对健康与环 境、经济、社会、文化的复杂关系 认识的加深,综合性、前瞻性的大 型队列研究的意义进一步凸显,开 展队列研究的论文量持续增长,近 10 年增加了1.19 倍(图3)。

欧美等发达国家一直非常重视 大型队列的建立和研究,数十年前 开始建立本国队列,美国精准医学 计划的首个任务即是开展百万人群 的队列研究。目前国际上著名的大 型队列已经有数十个,总人群数达 数百万[4]。从研究论文来看,2007 ~ 2016 年美国队列研究相关论文量 遥遥领先,且进入全球前十位的国 家除中国外,均为发达国家(图 4)。

3.2 测序技术和生物大数据技 术——精准医学发展的关键技术

2016 年9 月,《自然》杂志推 出 “精准医学展望”专刊,指出 测序技术和生物大数据技术推动 个性化的基因组分析快速应用于 医疗领域[5]。目前,基因组测序技 术正在向高效率、低成本、高通 量和高精确度的方向发展,以454 系统、Solexa 系统、HiSeq 系统及 SOLiD 系统为代表产品的第二代 测序关键技术日趋成熟,第三代 基于纳米孔的单分子实时DNA 测 序已经进入应用阶段(图5)。

Illumina 公司的HiSeq X Ten 系统 实现了千元测基因组目标,该公 司MiSeqDx 系统测序仪获美国 FDA 批准应用于临床,这说明更 快、更好的测序技术推动基因组 学走向临床应用;美国FDA 批准 分子诊断公司Foundation Medicine 上市的FoundationFocus CDxBRCA 产品,是首个基于二代测序的伴随诊断试剂盒。第三代测序结构 变异自动化分析工具NextSV,可 快速开展结构变异研究;目前, 基于第三代测序技术的MinION 测序仪,已完成了首个人类全基 因组测序。同时,单细胞技术的 发展实现了在单个细胞层面进行 生命组学精确测量和高通量分析, 推动人类对生命本质和核心过程 特征的深刻理解,目前已可以针 对单细胞开展基因组、转录组等 的测序分析。

统计分析SCI-E 数据库收录的 24 318 篇测序技术相关论文,发现 其发展分为萌芽期、发展期、快速 增长期,形成阶段化的稳步增长。 1974 ~ 1990 年,该领域的论文量相 对较少,尚停留在基础研究积累阶 段;进入1990 年后,国际人类基因 组计划、国际人类基因组 单体型图 计划(HapMap 计划)、千人基因 组计划、人类肿瘤基因组计划等大 型国际计划的提出,促进了DNA 测序技术的发展,因此相关论文量稳步攀升;自2005 年罗氏公司推 出了新一代测序技术时代的里程碑 式测序革新技术后,该领域的科 研进展与学术研究进入快速增长期 (图 6)。
 

我国参与了国际人类基因组 计划,并先后参与了国际人类基因 组单体型图计划、DNA 元件百科 全书计划、千人基因组计划等多项 国际重大基因组研究项目,这大大 推动了我国基因组学的发展(图7)。

目前我国基因组测序能力全球第 一,在疾病发病机制与药物设计靶 点等方面取得诸多进展,单细胞测 序技术在国际处于领先地位,形成 了有国际竞争力的研究团队,为我 国开展精准医学研究与应用奠定了 人才和技术基础。

3.3 生物标志物和药物基因组 学——推动精准医学走向临床实 践的关键

测序技术、生物信息学技术 以及计算机技术的突飞猛进,推动了生物标志物(biomarkers)的发展, 也催生了解析基因- 药物关系的药 物基因组学(pharmacogenomics) 的发展,两者成为推动精准医学 走向临床的关键。

3.3.1 生物标志物

生物标志物现已成为疾病研 究、诊断、治疗和药物开发不可或 缺的工具,相关研究快速增长,10年间论文量增加了3.49 倍(图8)。 2016 年,美国国家科学院、美国 国家工程院、美国国家医学院发布 报告《实现精准医学 的关键:分子 靶向疗法相关生物标志物的开发》, 提出生物标志物及相关疗法的开发 是实现精准医学的关键。

我国近年来重视生物标志物 研究,相关论文量仅次于美国, 位居全球第二位(图9)。

3.3.2 药物基因组学

药物基因组学目前已 成为将 基因组信息整合到临床实践、提供 临床决策支持的首选手段,促进了 精准医学的巨大革新。《自然》推 出的“精准医学展望”专刊中, 对药物基因组学在精准医学实现 中的重要作用进行了讨论[6]。 基因的多态性导致药物反应 的多样性,从而为从基因组水平 研究药物反应的个体差异奠定了 基础,药物基因组学随之从遗传 药理学基础上脱颖而出[7]。药物 基因组学的概念于1997 年被正式 提出后,大量研究围绕该领域开 展,论文量快速增长,近几年逐 渐趋于平稳(图10)。

近十年来,药物基因组学在 药物研发及个体化用药中越来越 受重视。2007 年,美国FDA、美 国药物基因组学工作组(PWG)、 美国药品研究和制造商协会(PhRMA) 、美国生物技术工业组织 (BIO) 和美国药品信息协会 (DIA)等组织联合发起以“药 物基因组学/ 生物标志物与新药 开发的管理决策”为主题的研讨 会,旨在将药物基因组学与生物标志物全面应用于新药开发的管 理决策[8]。同时,各发达国家及 地区纷纷出台相关规范,以加快 药物基因组学的转化与应用。作 为药物基因组学的先行者,美国 发表的相关论文在数量上具有显 著优势,英国、德国等发达国家 也在该领域获得发展,中国是唯 一进入相关论文量前十的发展中 国家(图11)。药物基因组学的 发展推动了新药发现的速度,自 1998 年首个个体化药物——曲妥 珠单抗(赫赛汀®)上市以来, 目前已有多个基于药物基因组学研发的新药上市。截至2016 年年 底,美 国FDA 药物基因组学生物 标志物网站上列出了205 种药物, 其说明书中明确注明了该药物相关 的生物标志物信息,以指示不同药 物对不同患者的疗效和毒性[9]。

3.4 靶向治疗与免疫治疗——推 动肿瘤治疗进入精准时代

靶向致癌位点的靶向治疗及 激发或增强机体自身免疫的免疫 治疗的兴起使肿瘤治疗取得重大 进步,肿瘤治疗已逐渐进入个体 化的精准治疗时代。

3.4.1 靶向治疗药物

目前,越来越多的药物公司 将新药开发集中在靶向药物上,已 有数十种靶向治疗药物获批上市 (表1)。2012年,美国FDA共批 准了34种新药,其中11种是抗肿瘤 药物,且大部分是靶向治疗药物。 近几年,靶向药物获批的速度大 幅提高,根据美国FDA的数据, 2013~2016年,获批的靶向药物达 19种,包括2种自身免疫性疾病药 物和17种抗肿瘤靶向药物。

3.4.2 免疫治疗

肿瘤免疫治疗通过激发或增 强机体抗肿瘤免疫应答杀伤肿瘤、 抑制肿瘤生长。2013 年,《科学》 将肿瘤免疫疗法评为“十大年度 突破”之一,2015 年,联合免疫 疗法再次入选。肿瘤的免疫治疗 成为继外科手术、放疗、化疗之后 被证明具有显著临床治疗效果及优 势的抗肿瘤疗法。肿瘤免疫治疗药 物应用现状见表2。

利用 Clarivate Analytics Cortellis 数据库进行分析,目前,全 球已有多个过继性细胞免疫疗法 药物,主要为树突状细胞,全球 已上市的针对肿瘤的细胞治疗产 品如表3 所示(检索日期为2017 年1 月20 日)。2010 年, 美国 Dendreon 公司生产的Sipuleucel-T 细胞(Provenge)获美国FDA 批 准用于治疗晚期前列腺癌,成为 全球首个肿瘤的免疫细胞治疗产 品,同时Provenge 也是全球首个 治疗性肿瘤疫苗。除Sipuleucel-T 细胞获得美国FDA 批准应用于临 床外,还有一些相关的肿瘤疫苗 产品在某些国家获得批准得到应 用或被许可酌情使用,如韩国的 CreaVaxRCC、巴西的Hybricell 等。 此外,CAR-T 细胞治疗成为 肿瘤免疫疗法的新兴研究热点, 目前 CAR-T 细胞治疗在全球范围 内都还仅限于临床研究阶段,但 全球已有多项临床实践证明了其 安全性和有效性。

4 精准医学的主要发展趋势 与挑战

全球竞相布局精准医学,相 关技术快速发展。但目前精准医学 尚处于初期发展阶段,可实现精准 治疗的疾病类型还非常少。生物医 学大数据收集、存储、分析技术,以及疾病分子分型、分子诊断、分 子影像等个体化诊疗技术等需要进 一步突破;医生、患者对精准医学 了解不足,临床示范和推广存在一 定困难;需要建立生物医学伦理与 监管体系,保护患者数据安全与隐 私等。因此,需要进行全方位的布 局,从相关技术的开发和应用到个 体化药物知识的传播与普及,从管 理制度的制定和执行到临床诊疗标 准的建立与完善,以推动精准医学 的最终实现。